Celdood is een normaal levensverschijnsel en het gerelateerde onderzoek is een hotspot geweest op het gebied van biowetenschappen. Van de verschillende mechanismen van een zin is de wijze van celdood ook anders, gewone celapoptose, pyroptose, necrose, stokdood, enzovoort. Onder hen is ijzerdood, een nieuw type celdoodmethode genoemd in 2012, de afgelopen jaren de focus van onderzoek geworden. Net als ijzer is koper ook een onmisbaar spoorelement in alle levende organismen en wordt het in zoogdiercellen meestal op extreem lage niveaus gehouden. Intracellulaire koperionconcentraties boven de drempel voor het handhaven van het homeostatische mechanisme zouden ook cytotoxiciteit vertonen.

In maart 2022 publiceerde het tijdschrift Science een wetenschappelijk artikel met de titel Koper-geïnduceerde celdood door zich te richten op gelipoyleerd TCA-cycluseiwit onder het thema celdood, en de eerste auteur is Peter Tsvetkov, van het Todd R. Golub-team van Broad Institute of Harvard en MIT . In dit artikel verschilt het mechanisme van voorkomen in de hand-out van de onderzoekers duidelijk van de bekende gecontroleerde celdoodmodus van celapoptose, pyroptose, necrotische apoptose en ijzerdood, genaamd "koperdood" (Cuproptosis).

Door de analyse van fenomenen, mechanismen en ziektemodellen ontdekten de onderzoekers dat koperdood optreedt door de directe binding van koper aan de lipo-geacyleerde componenten van de tricarbonzuurcyclus (TCA). Dit leidt tot de aggregatie van gelipoyleerde eiwitten en verlies van ijzer-zwavelclustereiwitten, wat proteotoxische stress en uiteindelijk celdood veroorzaakt.

De onderzoekers testten eerst 489 verschillende cellijnen met verschillende structuren van koperionofoor en toonden aan dat koperionofoor celdood kan veroorzaken, wat voornamelijk afhangt van intracellulaire koperaccumulatie. Om na te gaan of deze doodsmodus wordt beïnvloed door bekende vormen van celdood, behandelden de onderzoekers cellen door BAXhe BAK1, een sleutelfactor van celapoptose, neer te halen en bekende remmers van celdoodmodus te gebruiken (caspase-remmers van apoptose, ijzerdood Ferrostatine -1, necrokleuring-1 tot necrotiserende apoptose en N-pancreascysteïne als reactie op oxidatieve stress), en vond dat door koperionofoor geïnduceerde celdood niet werd geëlimineerd. Dit suggereert dat celdood door koperionofoor een ander mechanisme is dan de bekende wijze van celdood.

Ondertussen merkten de onderzoekers op dat cellen, die meer afhankelijk zijn van mitochondriale ademhaling, ongeveer 1000 keer gevoeliger waren voor koperion-inductoren dan voor glycolytisch-afhankelijke cellen. Behandeling met mitochondriale antioxidanten, vetzuren en mitochondriale functionele middelen kan de gevoeligheid van cellen voor koperionen aanzienlijk veranderen.

Bovendien verminderden remmers van het elektronentransportketen (ETC)-complex, evenals remming van de opname van mitochondriaal pyruvaat, de door koper geïnduceerde celdood, die geen van allen een effect hadden op de ijzerdood. Tegelijkertijd werd ontdekt dat de hoeveelheid aan tricarbonzuurcyclus (TCA) gerelateerde metabolieten veranderde in cellen die werden behandeld met de koperdrager, wat erop wijst dat celdood kan optreden in het stadium van de tricarbonzuurcyclus (TCA).

Om de metabole routes van koperdood verder te onderzoeken, identificeerde een genoombreed CRISPR-Case9 loss-of-function-scherm zeven genen die geassocieerd zijn met door koperionofoor geïnduceerde celdood, waaronder FDX 1. Studies bevestigden dat FDX 1 en eiwitlipoylering als sleutelfactoren van door koperionofoor geïnduceerde celdood. De overmaat aan koper bevordert het verlies van FDEX 1 van gelipoyleerde eiwitten, wat leidt tot het volledige verlies van de lipoyleringsfunctie van eiwitten en de ophoping van intracellulair pyruvaat, A-cuproglutaraat en de consumptie van succinaat, wat aangeeft dat het verlies van

Over het algemeen ontdekte het team een ​​nieuw type celdoodmethode en noemde het koperdood (Cuproptosis) om het te onderscheiden van bestaande celdoodmethoden. Het belangrijkste proces van koperdood hangt af van de accumulatie van intracellulaire koperionen, die direct de gelipoyleerde componenten van de tricarbonzuurcyclus (TCA) -cyclus binden, wat leidt tot de aggregatie en deregulering van deze eiwitten, waardoor de tricarbonzuur (TCA) -cyclus wordt geblokkeerd. proteotoxische stress veroorzaken en celdood induceren. Het team onthulde verder dat FDX 1 een belangrijke regulator is van koperdood en een stroomopwaartse regulator van eiwitacylering.

De overvloed aan FDX 1 en gelipoyleerde eiwitten wordt sterk geassocieerd met een verscheidenheid aan menselijke tumoren. Er werd bevestigd dat cellijnen met hoge niveaus van gelipoyleerde eiwitten gevoeliger zijn voor koperdood. Deze bevindingen suggereren dat koperionofoor een mogelijk therapeutisch middel kan zijn voor kankercellen met dergelijke metabole kenmerken.